สภาวะของโรคเกิดจากออโตแอนติบอดีที่โจมตีต่อตัวรับ NMDA ในสมอง อาจมีต้นเหตุจากปฏิกิริยาข้ามกันระหว่างต่อตัวรับ NMDA ในเนื้องอกวิรูปที่ประกอบไปด้วยเซลหลายชนิด รวมทั้ง เซลล์สมอง ทำให้เกิดช่องโหว่ที่อาจนำไปสู่การไม่ตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจน ส่วนในผู้ป่วยที่ไม่มีเนื้องอก คาดว่ากลไกของภาวะภูมิต้านตนเองอื่น ๆ เป็นตัวทำให้เกิดโรค แม้พยาธิสรีรวิทยา หรือ กระบวนการ ขั้นตอน กลไก ที่นำไปสู่ความผิดปกติในการทำงานของเซลล์ ยังเป็นที่ถกเถียง การตรวจสอบเชิงประจักษ์ของที่มาของแอนติบอดีต่อตัวรับ NMDA ทั้งในซีรัมเลือดและน้ำหล่อสมองไขสันหลัง ชี้ถึงกลไกที่เป็นไปได้สองแบบ

กลไกเหล่านี้สามารถถูกตรวจสอบได้โดยการสังเกตแบบพื้นฐาน ส่วนใหญ่แล้วแอนติบอดีต่อตัวรับ NMDA ในซีรัมจะถูกพบในปริมาณมากกว่าแอนติบอดีในน้ำหล่อสมองไขสันหลัง โดยเฉลี่ยแล้วจะมากกว่าประมาณ 10 เท่า[6][12] ชี้ว่าการผลิตแอนติบอดีอยู่ในระบบ ไม่ใช่เพียงในสมอง หรือ ในน้ำหล่อสมองไขสันหลัง เมื่อข้อมูลความเข้มข้นของแอนติบอดีถูกนอร์มัลไล (normalize) สำหรับ จำนวน IgC ทั้งหมด พบว่ามีการผลิตจากในช่องเยื่อหุ้มไขสันหลัง เป็นนัยว่าแอนติบอดีต่อตัวรับ NMDA ในน้ำหล่อสมองไขสันหลังมีปริมาณมากกว่าที่คาดการณ์จากปริมาณของ IgC ทั้งหมด